Με το πέρασμα στο δεύτερο μισό του 19ου αιώνα, άρχισαν να εμφανίζονται μερικά ευοίωνα σημάδια και στην περιοχή των Γρεβενών. Οι διοικητικές μεταρρυθμίσεις που άρχισαν να πραγματοποιούνται με την επίβλεψη των Δυνάμεων στο εσωτερικό της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, δημιούργησαν ελπίδες για την ομαλοποίηση των συνθηκών διαβίωσης όλων των κατοίκων της χώρας, ανεξάρτητα από θρησκεία και εθνότητα. Tην περίοδο εκείνη, λοιπόν, επιχειρήθηκε και στην επαρχία Γρεβενών η αναδιοργάνωση των κοινοτήτων (με την καθιέρωση βιβλίων και καταστίχων, με απογραφές, τοπικά συμβούλια κτλ.) και ο εκδυτικισμός ορισμένων τομέων της διοίκησης και της δικαιοσύνης.
Ο πληθυσμός βέβαια της περιοχής εξακολουθούσε να είναι γεωργοκτηνοτροφικός. Στα πεδινά υπήρχαν τα τσιφλίκια των μουσουλμάνων αγάδων, στα οποία δούλευαν ακτήμονες αγρότες. Στα ορεινά κυριαρχούσαν οι τσελιγκάδες και οι μικροκτηματίες γεωργοί. Οι ακτήμονες ήταν κυρίως τσοπάνηδες στα κοπάδια των τσελιγκάδων, άλλοι κατέβαιναν και δούλευαν στα κτήματα των Τούρκων αγάδων στον θεσσαλικό κάμπο, στη Βέροια και στο Γιδά. Αναπτυγμένη ήταν στην ύπαιθρο και η χρήση του νερού με τους νερόμυλους, τα πριόνια, τις δριστέλες και τα μαντάνια, όπου γινόταν η επεξεργασία των μάλλινων υφαντών. Λειτουργούσαν επίσης σε αρκετά χωριά (π.χ. στη Σαμαρίνα) εργαστήρια μαχαιροποιίας, οπλοποιίας, αλλά και άλλες τοπικές βιοτεχνίες όπως σιδεράδικα που κατασκεύαζαν γεωργικά εργαλεία και άλλα οικιακά σκεύη. Οι μικροκαλλιεργητές εργάζονταν μαζί με τις οικογένειές τους. Η οικονομία της περιοχής είχε κυρίως κλειστό χαρακτήρα. Η εμπορευματική παραγωγή είχε υποτυπώδη μορφή και ούτε λόγος μπορούσε να γίνει για ανταγωνιστική αγορά. Ουσιαστικά, μόνο οι γυρολόγοι προμήθευαν τους αγρότες με ξένα προϊόντα, ανταλλάσσοντάς τα με τυροκομικά, μαλλί, όσπρια, δημητριακά και δέρματα. Αυτά τα προϊόντα άλλωστε, μαζί με την ξυλεία, τα ζώα και κάποια βιοτεχνικά είδη (κυρίως από μαλλί), παρουσιάζονταν στις κατά τόπους εμποροπανηγύρεις, όπως π.χ. του Αχίλλη (Άγιος Αχίλλειος, πολιούχος της πόλης) των Γρεβενών, του Μαυρονόρους, της Αγίας Μαρίνας Τσοτυλίου, της Κόνιτσας, των Σερβίων και της Κοζάνης. Μερικά από τα προϊόντα αυτά μεταφέρονταν με τα καραβάνια των κυρατζήδων σε άλλες βαλκανικές χώρες ή ακόμα και στην Κεντρική Ευρώπη.
Στο δεύτερο μισό του 19ου αιώνα στην πόλη των Γρεβενών κατοικούσαν περίπου 2000 χριστιανοί και 500 μουσουλμάνοι. Είχε 7 εκκλησίες, 2 τεμένη, 6 σχολεία, 8 χάνια χωρητικότητας 300 ίππων και 400 ανδρών και 15 κλιβάνους. Η ομώνυμη διοικητική επαρχία είχε 16800 κατοίκους, 91 χωριά με τα σχολεία και τις εκκλησίες τους. Την ίδια περίοδο η πρωτεύουσα της επαρχίας ήταν δείγμα ανοργάνωτης οθωμανικής πόλης της παρακμής: κακοχτισμένη, με έναν κεντρικό δρόμο, με ξύλινα σπίτια και μερικά μοναχικά κονάκια, τα περισσότερα ερειπωμένα. Ένα μέρος εξάλλου των κατοίκων αποτελούνταν από διερχόμενα ή μόνιμα σταθμευμένα οθωμανικά στρατεύματα. Γι’ αυτό και οι αλάνες ήταν γεμάτες με σκηνές, καταλύματα, φωτιές και στρατιωτικά είδη, τα οποία στέγνωναν στον ήλιο, υπαίθρια μαγαζιά, πρόχειρα μαγειρεία και καφενέδες. Η εικόνα που παρουσίαζε, έμοιαζε με στρατόπεδο, με τη συνηθισμένη ακολουθία των ευκαιριακών επαγγελμάτων και των κάθε λογής μεταπωλητών. Το καλοκαίρι την πόλη τη σακάτευε ο πυρετός και η δυσεντερία και το χειμώνα την πολιορκούσαν τα χιόνια και οι λύκοι.
Κάτω από αυτές τις αρνητικές προϋποθέσεις άρχισαν οι προσπάθειες για την οργάνωση σχολείων και πολιτιστικών συλλόγων. Οι προσπάθειες (που γίνονταν με την ενίσχυση του εθνικού κέντρου και των αποδήμων), αφορούσαν τόσο στα Γρεβενά, όσο και στα χωριά της περιοχής. Προς τα τέλη του αιώνα παρατηρήθηκε πράγματι μια σταδιακή βελτίωση της εκπαιδευτικής κατάστασης, αλλά και αισθητή ενίσχυση του εθνικού φρονήματος των κατοίκων.
Η εξέλιξη αυτή ήταν αναγκαία, επειδή στο μεταξύ είχαν αρχίσει να εμφανίζονται στον ορίζοντα νέα προβλήματα. Στην περιοχή Γρεβενών τα περισσότερα από τα προβλήματα αυτά τα δημιουργούσε η ρουμανική προπαγάνδα. Η αρχή έγινε το 1865, με την εμφάνιση του Ελληνοδιδασκάλου Απόστολου Μαργαρίτη, που με την ανοχή των οθωμανικών αρχών και τη στήριξη των Αυστριακών, άρχισε να περιοδεύει στα βλαχόφωνα χωριά των Γρεβενών, μοιράζοντας χρήματα, βιβλία, γενναιόδωρες υποτροφίες και άφθονες υποσχέσεις. Κύριος στόχος της ρουμανικής προπαγάνδας ήταν οι κάτοικοι της Αβδέλλας, της Κρανιάς, του Περιβολιού, της Σαμαρίνας και της Σμίξης.
Η νέα κρίση του Ανατολικού Ζητήματος που ξέσπασε στα 1875-78, περιέπλεξε ακόμα περισσότερο τα πράγματα. Στις δραματικές αλλαγές που προκαλούσαν οι εξεγέρσεις στα Βαλκάνια, και η παρέμβαση της Ρωσίας υπέρ των Σλάβων, οι ελληνικοί πληθυσμοί της Μακεδονίας δεν ήταν δυνατό να μείνουν αδιάφοροι. Οι αντιδράσεις τους εκδηλώθηκαν είτε με έντονες παραστάσεις στους εκπροσώπους των Μεγάλων Δυνάμεων, είτε και με δυναμικές αντιτουρκικές ενέργειες. Στην επαρχία μάλιστα των Γρεβενών και του Άνω Βοΐου, το επαναστατικό κίνημα, που είχε ξεκινήσει στον Όλυμπο και στα Πιέρια, συνεχίστηκε ακόμα και μετά το τέλος του πολέμου, σε μερικές περιπτώσεις ως το 1882. Οι ντόπιοι οπλαρχηγοί δρούσαν την περίοδο του καλοκαιριού στις περιοχές του Σμόλικα, της Βασιλίτσας, των Χασίων και του Βοΐου, και κατά το χειμώνα, στον νοτιοδυτικό Όλυμπο και στα ορεινά του Τυρνάβου και της Ελασσόνας, σε περιοχές δηλαδή που είχαν άμεση σχέση με τη μετακίνηση του κτηνοτροφικού πληθυσμού από τα ορεινά βοσκοτόπια της Πίνδου, στα χειμαδιά των Θεσσαλικών πεδιάδων.
Μερικοί από τους τοπικούς αυτούς αρχηγούς έγιναν γνωστοί κυρίως μέσω της λαϊκής παράδοσης. Ανάμεσά τους ο Λεωνίδας Χατζημπύρος από τη Σαμαρίνα και ο Γκαρέλιας από το Δίστρατο. Ο Λεωνίδας, απόφοιτος της Ζωσιμαίας Σχολής, επειδή είχε έρθει σε ρήξη με τους Τούρκους για κτηματικές υποθέσεις στο Πραιτώρι της Λάρισας, φυλακίστηκε στα Γιάννενα. Μετά την αποφυλάκισή του όμως (που συνέπεσε με την κρίση του 1878), άρχισε τις επιδρομές εναντίον τουρκικών θέσεων. Τελικά, ύστερα από έντονη ανταρτική δράση, την άνοιξη του 1881, ο Χατζημπύρος εγκλωβίστηκε στο χωριό Βρογκίλιστα (Καλονέρι), κοντά στη Σιάτιστα, και ύστερα από άνιση μάχη με τα οθωμανικά στρατεύματα, νικήθηκε και σκοτώθηκε.
Για τον Γκαρέλια γνωρίζουμε ότι κατατρόπωσε σε ενέδρα στην τοποθεσία Σκοτάδι, στο δρόμο Σαμαρίνας-Δίστρατου, ομάδα 70 Τούρκων και Αλβανών στρατιωτών και ατάκτων που ήταν κάτω από τις διαταγές του Ισμαήλ αγά, διαβόητου τότε για τη ληστρική του δράση στην περιοχή Γρεβενών. Πάντως, βασική πηγή πληροφοριών για το επεισόδιο αυτό, είναι το πασίγνωστο δημοτικό τραγούδι που ακούγεται στα πανηγύρια των ορεινών χωριών:
Δεν σ’άρεζαν ΄Σμαήλ αγά,
Δεν σ’άρεζαν τα Γρεβενά,
Μον’ ήθελες και το Ντουτσκό,
Φούρκα και Σαμαρίνα…
